Den gatusmarte tjuven Nathan Drake blir rekryterad av den erfarne skattjägaren Victor "Sully" Sullivan för att hitta en skatt som förlorades för 500 år sedan av Ferdinand Magellan. Vad som börjar som en kupp blir i stället en resa runt jorden på en spännande jakt för att hitta skatten före den skoningslöse Moncada, som tror att hans familj är den rättmätiga ägaren. Om Nate och Sully kan tyda ledtrådarna och lösa ett av världens äldsta mysterier, kan de hitta en skatt värd fem miljarder dollar och kanske även Nates försvunne bror - men bara om de kan lära sig att samarbeta.