Peters liv blir ännu mer komplicerat när han möter en ny ärkefiende, den begåvade Otto Octavius, som efter ett misslyckat experiment förvandlas till den galne, åttaarmade "Doctor Octopus". När Doctor Octopus kidnappar Mary Jane, måste Spider-Man åter svinga sig in i ett högtflygande, spektakulärt och visuellt bländande äventyr.